iPS细胞：细胞行业的“非凡之作”，“时刻高光”的全部潜力

诱导多能干细胞 (iPSC) 的使用已导致细胞免疫疗法的范式转变。通过将体细胞重新编程为多能状态，iPSC 代表了多种细胞谱系的可再生来源，包括胰岛细胞、造血干细胞、神经干细胞、免疫细胞等几乎所有细胞。

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细胞治疗被视为继传统药物后的一次医学革命，特别是在一些难治性疾病的治疗上展现了希望。此外，细胞疗法在抗衰老、促进组织器官再生和机体康复等方面也展现出巨大潜力。

更重要的是，细胞疗法可以提供永久的解决方案，具有源头治疗、免疫调节、降低药物依赖和长期效果等优势，有望为人类健康带来更多的突破和可能‌。

其中诱导多能干细胞技术可谓是人类细胞技术的"非凡之作"，为众多疑难病症的治疗带来了前所未有的希望与可能，随着临床研究的进展不断呈现"时刻高光"各部潜力。

iPSC源自皮肤或血细胞，这些细胞已被重新编程为类似胚胎的多能状态，从而能够无限地开发出治疗所需的任何类型的人类细胞。例如，诱导性多能干细胞可以被诱导成为β胰岛细胞来治疗糖尿病，血细胞可以为白血病患者制造不含癌细胞的新血液，神经元可以治疗神经系统疾病。

非凡之作：诱导多能干细胞的自述

诱导多能干细胞（也称iPS细胞或iPSC）技术出现以来，干细胞生物学和再生医学取得了巨大进展。人类iPSC已广泛用于疾病建模、药物发现和细胞疗法开发。新的病理机制已被阐明，源自iPSC筛选的新药正在研发中，并且使用人类iPSC衍生产品的临床试验已经大量启动。

特别是，人类iPSC技术与基因编辑和三维类器官的最新发展相结合，使得基于iPSC的平台在其各个应用领域（包括精准医学）变得更加强大。iPSC引起了毒理学、病理学、病毒学、发育解剖学和生理学等领域的研究人员的广泛兴趣。

在此之前，由于干细胞免疫排斥以及社会伦理问题导致人类干细胞的开发之路并不顺畅。当iPSC诞生时，科学界为之振奋。与其他来源的干细胞不同，iPSC是将成熟体细胞重新编码，从而获得具有多分化潜能的干细胞，完美规避了免疫排斥和伦理问题。

iPSC的优点主要体现在三个方面：一是iPSC与人胚干细胞的特征高度相似，可以在体外无限复制，适用于大规模培养；二是iPSC可根据需求诱导分化成需要的细胞株，且批次间特性相对稳定，可避免临床疗效不一致情况的发生；三是iPSC细胞的来源是成体细胞，既避免了伦理问题，又易于获取。如果iPSC来源于患者自身，还可减小免疫排斥问题。

iPS细胞技术是改写生命科学的伟大技术，iPS细胞技术与基因编辑技术类似，同属于能够对生命进行工程化改造的底层技术。iPSC作为一种新兴技术，把免疫细胞治疗、干细胞治疗、甚至类器官培养和基因编辑等技术都“串”了起来，显示出巨大的应用潜力。就目前来说，iPSC可能是最优的细胞治疗解决方案。

时刻高光：从未来科学大奖、糖尿病、肿瘤治疗

1、iPSC技术与未来科学大奖：2024年8月16日上午，2024未来科学大奖获奖人名单揭晓。诱导多能干细胞（iPSC）技术领域科学家邓宏魁教授荣获“中国诺贝尔奖”之称的未来科学大奖，消息一出在生物医药行业朋友圈迅速刷屏。

邓宏魁率先发展了使用化学小分子将成纤维细胞转化为iPSC（化学诱导多能干细胞，即CiPSC）的方法。并证明了由人类CiPSC衍生的胰岛可以改善非人灵长类动物的糖尿病，显示出CiPSC的巨大临床潜力。邓宏魁的原创性工作为细胞重编程开辟了新的途径，并将对干细胞研究和再生医学的发展产生广泛而深远的影响。

2、iPSC技术治疗2型糖尿病：世界首例自体再生胰岛移植治愈糖尿病获成功，目前该患者已彻底脱离胰岛素长达33个月。2024年4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，在国际学术期刊《细胞发现》（Cell Discovery）在线发表了题为“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果。这是国际上首次利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例报道。

3、iPSC技术治疗肿瘤

iPSC 衍生的 T 细胞和 CAR-T 细胞疗法

传统自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法推动了免疫疗法的重大进展，但受到 T 细胞适应性不佳、患者起始材料有限以及制造过程复杂且昂贵的等因素的限制。

iPSC 技术提供了一种克服这些生产瓶颈的方法，即从健康供体来源获取治疗性 T 细胞。该过程涉及体细胞重编程，然后定向分化为造血祖细胞 (HPC)。

衍生的 HPC 必须在精确的条件下培养，包括暴露于 Notch 配体（如 DLL4）和细胞因子混合物（如 IL-2、IL-7 和 IL15），这些旨在模拟 T 细胞成熟所必需的胸腺环境。

一旦细胞分化，iPSC 衍生的 T 细胞就会经过 CAR 工程，以针对肿瘤相关抗原 (TAA) 的特异性。

除了在制造方面具有明显优势外，同种异体 iPSC 衍生的 CAR-T 产品还比自体产品具有一系列治疗优势。

例如，主 iPSC 库允许在良好生产规范 (GMP) 条件下进行一致、可扩展的生产。使用健康供体作为原始细胞也可能提高细胞适应性、持久性和抗肿瘤效力（相对于患者 T 细胞）。

多抗原 CAR 靶向提高了肿瘤表位覆盖率，而基因组去除内源性 T 细胞受体 (TCR) 和人类白细胞抗原 (HLA) 分子是减轻移植物抗宿主病 (GvHD) 相关风险的关键。

图1.   iPSC 分化为 NK 细胞的 2D 和 3D 方案示意图

iPSC 衍生的 NK 细胞：利用先天免疫力

iPSC 衍生的 NK 细胞疗法代表了另一种治疗途径，它利用了 NK 细胞的先天能力和 iPSC 的无限扩增潜力。iPSC-NK 细胞源自健康供体（与自体 CAR-T 不同），这意味着这些细胞可以通过定向分化为淋巴谱系来持续制造。

通过模仿体内NK 细胞发育，可以使用反映自然 NK 细胞发育的细胞因子和生长因子将 iPSC 分化为 NK 细胞。

当前的进展已导致无饲养层分化协议的开发，简化了流程并同时提高了可扩展性。

这些方法利用逐步暴露于一系列生长因子，包括 VEGF、SCF、BMP4、Flt3-L、IL-3、IL-7 和 IL15。这些生长因子与基质支持一起使用，引导 iPSC 经历 HPC 阶段，成为功能性细胞毒性 CD56+CD3- NK 细胞。

同种异体 NK 细胞具有直接细胞介导的肿瘤细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 优势。它们还可以通过 CAR 进行改造，以实现 HLA 独立的肿瘤靶向治疗。值得注意的是，与 T 细胞相比，NK 细胞谱系具有更有利的安全性，发生 GvHD、细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性的倾向较低。

同种异体 NK 细胞治疗的前景光明，对 NK 细胞在血液学和实体肿瘤适应症中的安全性、有效性和适用性的研究仍在持续进行。

目前正在开展工作以增强 iPSC 衍生的 NK 细胞的归巢、持久性和肿瘤浸润能力，并最大限度地降低同种异体环境中的排斥风险。CAR-NK 细胞的开发（将 CAR 技术与 NK 细胞特有的细胞毒性相结合）代表了下一代免疫疗法的重要发展。

工程化 NK 细胞有可能提供比CAR-T 细胞疗法更安全、更有效的替代方案，特别是在治疗免疫抑制性实体肿瘤时。

图 2.   iPSC 衍生的 NK 细胞治疗示意图。Immune Netw. (Shin) 2020;20(2):e14

iPSC 衍生的巨噬细胞：一个新兴的前沿领域

iPSC 建立在 T 和 NK 细胞工程平台的成功基础之上，提供了以 CAR-巨噬细胞 (CAR-Ms) 形式创建一类新型细胞免疫疗法的潜力。

CAR-M 疗法利用巨噬细胞的固有能力。巨噬细胞是一种多功能免疫细胞，具有吞噬作用、组织重塑和发挥抗炎作用。

这些经过改造的巨噬细胞随后可以被重定向以专门瞄准和消灭癌细胞，从而为治疗包括血液肿瘤和实体肿瘤在内的一系列恶性肿瘤提供一种有希望的新方法。

通过利用其沿髓系定向分化的能力，可再生 iPSC 能够通过使用 M-CSF、GM-CSF、IL-3 和 IL-4 等生长因子培养 HPC 来产生成熟的 CD14+CD16+ 巨噬细胞。

这些吞噬巨噬细胞可以通过基因改造来表达 CAR，从而有效地将其抗原呈递、细胞毒性和免疫调节功能重定向至特定的 TAA。

CAR-M治疗领域仍处于早期阶段，仍存在一些限制和挑战需要解决。

一个主要担忧是免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 可能会破坏 CAR-M 的抗肿瘤功能，尽管临床前模型表明 CAR-M 可能具有重新编程 TME 的能力。

CAR-M 作为单一疗法的疗效仍存在不确定性，而可能需要与其他形式的癌症免疫疗法（例如检查点抑制剂或 CAR-T）联合治疗，以解决 TME 的复杂性并确保改善治疗效果。

CAR-M 的制造工艺、冷冻保存技术和重复给药方案也需要持续优化，以保持持续、强大的抗肿瘤监测。

图 3.   CAR-M 通过增加炎症因子的表达、吞噬作用和向 T 细胞呈递抗原的能力来增强抗肿瘤细胞。分化（Hang）。2023；130:51-57

结论

iPSC 技术彻底改变了干细胞和免疫疗法。该领域的发展使得人们能够从健康的供体来源获取各种免疫效应细胞，从而获得可持续的来源。这些多功能同种异体细胞治疗平台在临床试验中不断取得进展，预计它们将在改善血液癌和实体癌的治疗前景方面发挥变革作用。人们还期望这些平台将为广泛适应症开发更有效、耐受性更好的免疫疗法。

来源： 干细胞与外泌体微信公众平台

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