北京时间10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家Mary E. Brunkow、Frederick J.Ramsdell和日本免疫学家Shimon Sakaguchi，表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。

他们的系统性工作揭示了人体免疫系统中一类关键调节细胞——调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）及其关键转录因子FOXP3的作用机制。

免疫系统既能攻击外来病原体，又能温柔对待自身组织。这种对自身成分的“无视”被称为免疫耐受。人体通过两套精密的机制—中枢免疫耐受与外周免疫耐受，来实现这一目标。

中枢免疫耐受是免疫细胞（T细胞和B细胞）在发育中枢器官（胸腺和骨髓）中成熟时经历的第一道关卡。在发育过程中，那些对自身抗原具有过高亲和力的免疫细胞会被识别并强制启动凋亡程序，从而被大量清除。

然而，中枢免疫耐受并非绝对高效。

研究表明，中枢删除效率约为60%至70%，仍有大量对自身抗原具有低亲和力的自反应性T细胞逃逸到外周循环中。这时，就需要外周免疫耐受来发挥作用。外周免疫耐受在淋巴结和外周组织中发生作用，确保这些逃逸的自反应性T细胞不会被激活并引发自身免疫疾病。

调节性T细胞是一类具有显著免疫抑制作用的T细胞亚群。在免疫细胞识别和清除了有害物质后，调节性T细胞会发出攻击停止信号，通过释放免疫抑制性细胞因子和杀伤分子，抑制效应性T细胞增殖，同时诱导效应性T细胞凋亡，对免疫反应进行调节

_【1】。

调节性T细胞在外周免疫耐受过程中不可或缺，它可调节机体免疫稳态，从而阻止自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮和重症肌无力等。

1995年，日本免疫学家Shimon Sakaguchi通过精巧实验发现，如果从小鼠体内去除一小群特殊T细胞，小鼠就会患上严重自身免疫病。而一旦把这群细胞输回去，疾病又会奇迹般好转_【2】。该研究首次识别出调节性T细胞及其标志分子CD25（IL-2 受体α链），并验证了调节性T细胞在防止自身免疫病中的关键作用。

Scurfy是一种X染色体关联的小鼠突变体，该突变导致雄性小鼠幼崽患上致命的自身免疫性疾病。2001年，Mary Brunkow和Fred Ramsdell等人通过高分辨率遗传和物理图谱与大规模序列分析相结合寻找到Scurfy小鼠中缺陷的基因，将其命名为FOXP3【3】。

类似的，人类的IPEX综合征是一种综合了免疫功能失调(immunodysregulation)、多内分泌病变(polyendocrinopathy)以及肠病(enteropathy)的X染色体性联遗传症候群。

2001年，Mary Brunkow和Fred Ramsdell等人也证明人类基因 FOXP3的突变导致了 IPEX 综合征【4】。

随后在2003年，Shimon Sakaguchi证明了FOXP3不仅是调节性T细胞的标志，而且是调节性T细胞发育的关键调控基因，将自身免疫性疾病在疾病，细胞和分子水平相互关联【5】。

这些发现揭示了FOXP3作为调节性T细胞发育的关键控制基因，当其功能失常时，机体将失去足够的免疫“刹车”细胞，导致免疫系统攻击自身组织。这一系列研究为理解免疫耐受机制奠定了坚实基础。

自身免疫疾病治疗：传统治疗依赖激素或广谱免疫抑制剂，但存在明显副作用且难以根治。调节性T细胞通过抑制过度活跃的免疫反应，为靶向治疗提供新途径。

癌症治疗：在肿瘤微环境中，调节性T细胞会过度积累，强烈抑制抗肿瘤T细胞本该发挥的杀伤力，帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击【6】。研究人员选择性地去除肿瘤区域的调节性T细胞，松开肿瘤微环境中被踩紧免疫“刹车”，让免疫细胞能够恢复全力攻击肿瘤细胞的活力。

器官移植：器官移植面临的核心挑战是免疫排斥反应。调节性T细胞能够特异性抑制排斥反应，有望在移植医学中实现对移植器官的长期耐受，并减少对传统免疫抑制剂的依赖。调节性T细胞疗法被用于预防移植物抗宿主病（GvHD）和移植排斥。

Shimon Sakaguchi首先发现了调节性T细胞，并验证了调节性T细胞在防止自身免疫病中的关键作用（Shimon Sakaguchi：日本大阪大学教授，Tregs 概念的提出者，被誉为“调节性 T 细胞之父”）。

2025年10月6日，日本大阪，2025年诺贝尔生理学或医学奖得主之一、日本大阪大学免疫前沿研究中心教授Shimon Sakaguchi（坂口志文）出席新闻发布会。@IC photo

此后，Mary Brunkow和Fred Ramsdell等人通过研究自身免疫病的小鼠，定位了自身免疫病相关的核心基因FOXP3。Shimon Sakaguchi随后的研究进一步将这两项发现联系起来，证明FOXP3是Treg细胞发育和功能的关键开关。

三位科学家关于外周免疫耐受的发现，改变了对免疫系统的传统理解，即其力量不仅在于对“非我”攻击能力，更在于可调控的免疫“刹车”能力。这套主动的负反馈系统确保了身体的稳态，为治疗自身免疫病、癌症治疗和改善器官移植等领域开辟了全新的道路。