科学家用iPS细胞再造视网膜血管细胞，为糖尿病致盲带来新希望

全球每3个糖尿病患者里，就有1个可能失明。

罪魁祸首是糖尿病视网膜病变——长期高血糖慢慢“腐蚀"眼底的血管网，让视网膜这道“感光屏幕"缺血缺氧。传统治疗多是抗VEGF眼内注射、激光光凝，治标难治本。

近日，美国杜克大学研究团队在《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）发表成果：在实验室里“种”出专门长在视网膜里的血管细胞。这些细胞不仅能在培养皿里精准模拟糖尿病眼病，打进小鼠缺血的眼睛后，还真的把受损的眼底给“救”活了。

很多人不知道，视网膜血管是“特供版"。

全身血管内壁都贴着一层内皮细胞，但视网膜里的这群“守门员"要求高得多。它们手拉手围成血-视网膜屏障（iBRB），像海关一样严格检查进出物质，保护后面敏感的感光细胞。

糖尿病让人失明，就是因为长期高血糖把这群“守门员"打懵了——细胞间的紧密连接松了，不该漏的东西漏进视网膜；血管自己也萎缩、乱长，最终可能导致出血、视网膜脱落。

要研究这个病，科学家需要大量人源视网膜血管细胞。但以前有两个大麻烦：一是从人眼球直接取的原代细胞来源稀缺，且离开体内后很快“失忆"——关键屏障蛋白几乎消失，和普通血管细胞没啥区别；二是此前根本没有从干细胞分化视网膜特异性内皮细胞的方法。

怎么批量制造“记得自己身份"的视网膜血管细胞？这就是这项研究要解决的核心问题。

研究团队用的是诱导多能干细胞（hiPSCs）技术——把已分化的体细胞“倒带"回“万能种子"状态，再定向培育。2012年山中伸弥因这项技术获诺贝尔奖。

难点在于：怎么让细胞知道“你要长成视网膜专用血管，而不是普通血管"？

研究团队找到了关键“钥匙"——Norrin-Frizzled4（Fz4）信号通路。胚胎发育期，正是Norrin和Fz4受体“对接"，告诉血管细胞该往视网膜方向生长。这条路断了，小鼠出生时视网膜几乎没有血管，屏障功能全无；人类基因缺陷则导致Norrie病，出生即失明。

基于此，研究人员设计了“培养流水线"：

经过特训，再两轮磁珠分选（先选CD31⁺，再选Fz4⁺），最终得到纯度极高的iRECs（诱导视网膜内皮细胞）。

精妙验证：加入Norrin后，约50%的Fz4受体会“内吞"到细胞内部——这正是信号通路被真正激活的标志。没加Norrin的普通血管细胞，Fz4乖乖待在表面，根本没收到"视网膜指令"。

选用氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型——研究糖尿病眼底缺血的"金标准"。小鼠出生后7-12天暴露于75%高氧，视网膜血管被"烧掉"大片；回到正常氧环境后，眼睛乱长一团病理性新生血管。

P12玻璃体腔注射：一只眼打iRECs，另一只打PBS对照。

P17检查结果（病变达峰值）：

和普通细胞的关键对比：普通细胞也能减少病变面积，但无法恢复生理性血管形态；iRECs治疗后，小鼠血管管腔直径和体积更接近健康状态。这证明了组织特异性细胞的治疗优势——不仅是“堵漏"，而是真正“重建家园"。

团队开发了iBRB-on-a-chip——全球首个基于微流控的人源内血-视网膜屏障模型。使用I型胶原作为基质（比常用纤维蛋白更接近视网膜天然环境），iRECs自发形成可灌注的三维血管网络。

更精妙的是，团队用同样Norrin-Fz4信号，从干细胞分化出视网膜特异性周细胞（iRPCs），>92%共表达Fz4和PDGFRβ。

iREC + iRPC共培养：周细胞像"保安"包裹血管，血管直径缩小至生理水平，屏障通透性降至与体内相近。

这意味着：以后研发眼科药物，可先在这个芯片上测试——看药物能否穿过屏障、对血管有无毒性、能否修复连接蛋白。比动物实验更贴近人类生理，比直接上人更安全、更便宜、更快。

团队坦诚列出局限：芯片还缺星形胶质细胞——完整屏障需要内皮+周细胞+星形胶质细胞"三驾马车"；原代视网膜细胞的组织特异性标志物研究仍不充分；OIR模型存在个体差异。

下一步：整合星形胶质细胞构建完整屏障，在大型动物中验证安全性，建立患者特异性iRECs库，推进个体化医疗。

从2012年诺贝尔奖的iPSCs，到今天能“种"出视网膜血管，干细胞技术正在一步步兑现承诺。

我们第一次有了不会“失忆"的视网膜血管模型，第一次可以在芯片上真实模拟糖尿病如何摧毁眼睛，第一次看到了用患者自身细胞修复视网膜的曙光。

对于全球数亿眼病患者，多一条通往光明的路，总是好消息。

让“看见"不再奢侈——这不再是遥不可及的梦想。

【参考文献】

Lin Y-Y, et al. Nature Biomedical Engineering. 2026. DOI: 10.1038/s41551-026-01712-9