张磊/韦俊/张晓敏合作揭示细胞衰老调控间充质干细胞免疫调节能力新机制

间充质干细胞（MSCs）是一种具有强大免疫调节能力的成体干细胞，MSCs作为细胞治疗产品，被广泛应用于自身免疫性疾病的辅助治疗[1]。然而MSCs与传统药物不同，其生产制备过程中复杂的工序导致其免疫调节效力易受多种操作因素影响，难以保持稳定统一，为其在自身免疫性疾病临床治疗的普及与规范化应用造成了困难[2,3]。细胞衰老是指细胞内部积累损伤后出现的不可逆性细胞周期停滞，在MSCs制备过程中，组织供者的年龄差异及不同的培养代次等因素，会导致不同批次的MSCs存在细胞衰老程度上的差异，进而导致其免疫调节能力不一致[4,5]。因此，精确解析细胞衰老调控MSCs免疫调节功能的内在机制，对优化MSCs的制备及其临床治疗效果具有重要指导意义。

2023年7月20日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊、韦俊和天津医科大学眼科医院张晓敏合作团队在《Nature Communications》在线发布了题为“Multi-omics analysis of human mesenchymal stem cells shows cell aging that alters immunomodulatory activity through the downregulation of PD-L1”的研究论文（图1）。该研究揭示了细胞衰老导致的T细胞程序性死亡受体-配体基因（PD-L1）表达下调是造成MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSCs的制备和选择提供理论指导。

图1 细胞衰老通过下调PD-L1的表达改变MSCs免疫调控活性

该研究首先对成年人及围产期组织来源的MSCs进行了单细胞转录组分析，发现体外扩增的MSCs内部存在细胞衰老程度不同的细胞亚群，DNA损伤与错误折叠蛋白质的累积是造成其衰老的两个主要机制。与年轻供者来源的MSCs相比，高年龄供者来源的MSCs衰老程度更高，表现为细胞增殖与免疫抑制能力下降。进一步分析证实，PD-L1的表达下调是导致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子机制（图2）。

图2 PD-L1表达下调是导致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子机制

此外，单细胞转录组与蛋白组学数据的联合分析发现，转录因子GATA2的表达可能对MSCs年轻状态的维持具有重要作用，且对ChIP-seq数据分析提示，GATA2的转录因子结合位点富集于PD-L1基因的启动子区。随后的功能实验证实，衰老MSCs中GATA2的表达降低下调了PD-L1的表达水平，导致衰老MSCs对T细胞的免疫抑制能力下降，说明GATA2在调控MSCs的衰老过程中起到了重要的作用（图3）。

图3 GATA2可结合PD-L1基因启动子区调控PD-L1的表达

综上，该研究阐明了细胞衰老导致MSCs免疫调节功能下降的重要分子机制，提示围产期来源的、高表达PD-L1分子的年轻MSCs在治疗T细胞过度激活导致的自身免疫性疾病中具有潜在优势。

[1]Friedenstein, A. J. et al. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method. Exp. Hematol. 2, 83–92 (1974).

[2]Bianco, P., Robey, P. G. & Simmons, P. J. Mesenchymal stem cells: revisiting history, concepts, and assays. Cell Stem Cell 2, 313–319 (2008).

[3]Shi, Y. et al. Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases. Nat. Rev. Nephrol. 14, 493–507 (2018).

[4]Le Blanc, K. et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet (Lond., Engl.) 363, 1439–1441 (2004).

[5]Serrero, M. et al. Longterm Safety and Efficacy of Local Microinjection Combining Autologous Microfat and Adipose-Derived Stromal Vascular Fraction for the Treatment of Refractory Perianal Fistula in Crohn’s Disease. Gastroenterology 156, 2335–2337.e2332 (2019).

素材来源于网络，侵删