是长出头发？还是修复伤口？由它决定！《Science》论文揭开维生素A在干细胞命运选择中的全新作用

成年干细胞存在于专门的微环境中，这些微环境严格调节组织再生的类型和时间。然而，屏障组织（例如皮肤）暴露在一系列的损伤中，可能会破坏微环境结构。这些干细胞从正常的限制中解放出来，可以被动员到那些最需要的损伤区域。为了获得跨越这些稳态边界的灵活性，干细胞进入一种暂时的谱系可塑性状态，在这种状态下，先前的和新的细胞命运共同表达。正确执行这种命运开关对于恢复组织健康至关重要，因为一旦失败，就可能会导致谱系选择和慢性创伤修复的缺陷，甚至可能导致癌症。

尽管人们越来越认识到干细胞的谱系可塑性的重要性，但其相关的信号通路仍然不为人所知。皮肤上皮是探索这个问题的理想对象，因为毛囊干细胞（HFSC）是划痕和擦伤后再上皮化的主要响应者。为了促进修复，干细胞必须进入谱系可塑性状态，然后才能在表皮的微环境中占据新的位置。与损伤创面中的干细胞行为类似，在血清和富含生长因子的培养基中培养的小鼠HFSC也表现出类似的分子特征。这些培养提供了高通量功能方法的平台，以阐明干细胞谱系可塑性背后的生物学。

2024年3月8日，洛克菲勒大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices 的研究论文。

该研究发现：维生素A在干细胞命运决定中发挥关键作用。通过操纵皮肤或培养基中的维生素A的代谢物维A酸的可获得性，可以引导毛囊干细胞是修复伤口还是生成毛发。了解如何引导干细胞做出正确的命运选择，对再生医学、伤口修复和癌症治疗具有重要意义。

在这项研究中，研究团队通过筛选小分子库来调节小鼠毛囊干细胞（HFSC）的谱系可塑性，进而确定了一种维生素A代谢物——全反式维A酸（atRA）对于干细胞退出谱系可塑性并在体外分化为毛细胞或表皮细胞至关重要。

通过将转录组和染色质景观数据与维A酸激活的核维A酸受体-DNA相互作用进行分层，研究团队确定了影响这一结果的靶点。在这个下游调控网络中，包括先驱转录因子SOX9，已知它可以直接上调关键的毛囊基因，同时沉默表皮细胞。

通过解决谱系可塑性以及全面的培养基优化，atRA使培养的毛囊干细胞（HFSC）能够与WNT和BMP信号协作，有效地编排形成毛囊所需的不同谱系。干细胞特有的一系列行为，包括从静止到主动自我更新的转变以及它们沿着有序路线向分化命运的方向，在这个培养平台上被准确地模拟。

使用实验室小鼠作为模型系统研究atRA在创面愈合中的影响，该研究发现遗传、饮食和局部干预都证实了atRA在平衡干细胞对表皮修复和毛发再生中的作用。atRA的可利用性与谱系可塑性成反比，在修复早期短暂减少以允许伤口表面干细胞命运转换，然后在屏障重建后恢复以促进毛发再生。

该研究还证明，维A酸水平必须降低，才能让毛囊干细胞参与伤口修复。如果其水平太高，毛囊干细胞就无法进入谱系可塑性，无法修复伤口。而如果其水平太低，毛囊干细胞又会过度专注于伤口修复，以至于损害了毛发再生。这也解释了一直以来的一个困惑——外用维A酸可以刺激伤口中的毛发生长，但过量的维A酸又会阻止毛发生长并导致脱发。这项研究表明，维A酸在调节毛囊和表皮干细胞方面发挥着更重要的作用，也可能改变我们对毛发生物学研究的看法。

研究团队还对维A酸对癌症谱系可塑性的影响感兴趣，特别是鳞状细胞癌和基底细胞癌。癌症干细胞从来不会做出正确的选择，它们总是做一些反常的事情，当谱系可塑性不受控时，它会成为癌症的关键因素。基底细胞癌具有相对较少的谱系可塑性，远不如鳞状细胞癌具有侵袭性。如果未来的研究表明抑制谱系可塑性是控制肿瘤生长和改善预后的关键，那么维A酸可能在治疗这些癌症中发挥关键作用。

论文通讯作者 Elaine Fuchs表示，抑制谱系可塑性可能可以改善癌症预后，这是一个尚未被注意到的、令人兴奋的研究前沿。

文章来源：生物世界微信公众平台

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi7342

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