脱发有救了？北大钟超等团队发现促毛囊再生新机制

满头秀发无疑是每个人的美好追求。然而，很多人到中年之后，会面临脱发的烦恼。伴随着社会的快速发展，人们的工作和生活压力越来越大，往往导致睡眠质量不是很好，就很容易引起脱发。脱发是皮肤科的常见疾病，一直受到广泛关注。此前，Nature Immunology 研究发现免疫细胞与脱发具有很强的关联性，其焦点主要在于在毛囊干细胞。目前，我国脱发人数已超 2.5 亿，平均每 6 人中就有 1 人脱发。同时，脱发年轻化趋势也越来越明显，30 岁前脱发的比例高达 84%。

固有淋巴细胞（ILCs）是近年来黏膜免疫研究的前沿，被认为是抗感染和损伤的快速效应细胞以及免疫应答的协调者。近年来，皮肤 ILCs 引起了科研人员极大的兴趣，它们通常被归类为Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）也称为皮肤 ILC2s（cILC2s）。其中，cILC2s 主要是由在特应性皮炎期间增加的 IL-5 产生并可加剧不适感。此外，有研究还发现皮肤 ILCs 在银屑病期间为致病性 ILC3 样状态，然而目前关于皮肤 ILCs 的这些独特特征背后的机制仍不清楚。

2024 年 5 月 8 日，来自北京大学基础医学院免疫学系钟超团队联合中国科学院上海营养与健康研究所靳文菲（王恩多院士弟子）团队在 Developmental Cell 期刊在线发表研究论文Decreased GATA3 levels cause changed mouse cutaneous innate lymphoid cell fate, facilitating hair follicle recycling。该研究发现，降低 GATA3 水平导致了老鼠皮肤固有淋巴细胞命运的改变，促进了毛囊的再生。该研究的意义在于揭示了 GATA3 在控制皮肤固有淋巴细胞命运中的重要作用，并且为毛囊再生提供了新的研究方向。通过深入了解 GATA3 在皮肤细胞中的作用，将有助于发展新的治疗方法，尤其是对于毛囊再生相关的疾病和问题，具有重要的临床意义！

主要研究内容

1. cILC2s 中 GATA3 表达降低

皮肤 ILC2s（cILC2s）与典型的 ILC2s 是否存在明显差异呢？研究员发现，cILC2s 不表达那些与 ILC1 和 ILC3 相关的主调节因子，如 T-bet 和 RORγt。他们基于高通量测序（ATAC-seq）分析，阐明 cILC2s 与典型 ILC2 的区别，发现与典型 ILC2 相比，cILC2s 在 GATA3 位点的染色质可及性降低，表明潜在细胞的内在改变导致 GATA3 表达降低。这也进一步证明了皮肤 ILC2s（cILC2s）与典型的 ILC2s 存在明显的不同。表明与典型ILC2 相比，cILC2 中 GATA3 表达显著降低，可能存在不同的特征。

GATA3 在 cILC2s 中表达降低

2. GATA3 在 cILC2s 中发挥独特的转录调控作用

与典型 ILC2 相比，GATA3 在 cILC2 中是否发挥了不同的作用呢？为了探究该科学问题，研究员建立了 Gata3ZsG-fl/fl CreERT2 小鼠品系，并通过他莫昔芬给药实现瞬时实现 Gata3 缺失（Gata3ZsG-KO）。通过 siLP ILC2 缺失和皮下 ILC2 证实了 GATA3 缺失效率。然而，cILC2s 仍然不受影响。另外，由于 CD127 表达降低，Gata3 缺乏还导致 ILC3 和 LTi 细胞减少，但在 Gata3 缺失后，CD127 和 cILC2 水平保持稳定。此外，Gata3ZsG-KO 和 Gata3ZsG-fl/fl cILC2 中的 GATA3-ZsG 水平是可比的，表明 GATA3 不会促进其在 cILC2 中的自身表达。值得注意的是，研究员还比较分析揭示了   cILC2、ILC2、ILC3 和 LTi 细胞中不同的 GATA3 调控和下调基因集，结果表明有一小部分   GATA3 调节基因在 cILC2 和典型 ILC2、ILC3 或 LTi 细胞之间表现出相似的表达模式，强调了 GATA3 在 cILC2 中的独特调节作用。

GATA3 在 cILC2 中发挥独特的调节作用

3. RORγtfm+cILC2s 在调节毛囊循环中至关重要的作用

调节毛囊循环的调控机制是什么呢？研究员采用脱毛诱导的同步毛发生生模型，用于阐明调控 T 细胞（Treg）在毛囊循环中的作用。发现缺乏 T 细胞的 Rag2-/-小鼠和皮肤中缺乏 cILC2s 的 Gata3fl/flVavCre 小鼠之间的毛发生长差异；与 WT 和 Rag2-/-小鼠相比，Gata3fl/flVavCre 小鼠表现出显著的毛发再生。此外，与单独使用 T 细胞重建相比，使用 cILC2 和 T 细胞重建 Gata3fl/flVavCre 小鼠导致毛发生长显著加速，这表明 cILC2 和 Treg 细胞在此过程中的作用存在差异。单独使用 cILC2 的重建也加速了 Gata3fl/flVavCre 小鼠的毛发生长，表明 cILC2s 促进了毛囊的循环。为了进一步阐明在此过程中 cILC2 的改变，研究员对脱毛诱导头发再生不同时间点的 cILC2s 进行了 scRNA-seq 分析。研究发现，RORγtfm+cILC2 可能有助于毛囊循环，在调节毛囊循环中至关重要的作用！

RORγtfm+cILC2s 在调节毛囊循环中至关重要的作用

4. RORγtfm+cILC2 通过 GATA3 促进毛囊循环

RORγtfm+cILC2 是通过什么分子来促进毛囊循环的呢？研究员通过观察脱毛后第   7 天显示呈比例增加的 Ccr6+cILC2 簇，发现 Ostf1、Fgl2 以及几个 S100 分子的表达升高。而且在脱毛后第 7 天还观察到 Ccr6+cILC2 从 III 期到 IV 期的分歧加剧。证明 RORγtfm+ cILC2 在毛囊循环中的作用受 GATA3 调节。此外，通过比较 Rorc-fm 和 Rorc-fmΔGata3 小鼠之间的脱毛诱导的毛发生长表明，发现 GATA3 缺乏会导致毛发生长受到严重阻碍。在脱毛后第 7 天，毛囊真皮乳头（DP）区域周围 RORγtfm+cILC2 的积累中断，证明了 GATA3 在指导定位过程中的重要性。强调了 GATA3 在毛囊循环过程中的作用，促进了 RORγtfm+cILC2 的最终发散及其在毛囊 DP 区域周围的定位。

RORγtfm+cILC2 通过 GATA3 促进毛囊循环

小结

该项研究表明，在不同细胞群体中，降低 GATA3 水平导致了老鼠皮肤固有淋巴细胞命运的改变，进而促进了毛囊的再生，这对毛囊再生具有重要意义。总的来说，该研究揭示了 GATA3 在皮肤固有淋巴细胞命运中的重要作用，不仅能够为毛囊再生提供新的研究方向，同时这对于毛囊再生等相关的疾病也具有重要的临床意义与参考价值！

来源：丁香学术微信公众平台

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